En un momento en el que la neurología clínica demanda con urgencia terapias modificadoras de la enfermedad, la investigación traslacional continúa ampliando los enfoques tradicionales.
Un hallazgo reciente del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), publicado en Alzheimer's & Dementia, posiciona a la proteína PRKCG como un posible regulador clave en la formación de placas amiloides.
Para la comunidad médica, este descubrimiento representa no solo un avance conceptual en la comprensión de la fisiopatología del Alzheimer, sino también una potencial diana terapéutica con implicaciones clínicas futuras.
La enfermedad de Alzheimer continúa siendo la principal causa de demencia a nivel mundial, responsable de entre el 60% y el 70% de los casos, según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS, 2023). A pesar de décadas de investigación centrada en la hipótesis amiloide, los resultados clínicos de múltiples estrategias dirigidas a la eliminación de β-amiloide han sido heterogéneos y, en muchos casos, limitados en impacto clínico sostenido. En este contexto, la identificación de nuevas dianas moleculares asociadas a la amiloidogénesis representa un área de alto interés traslacional.
Un estudio reciente liderado por el Instituto de Salud Carlos III y publicado en Alzheimer's & Dementia (Barderas et al., 2026) identifica a la proteína quinasa C gamma (PRKCG) como un modulador clave en el ensamblaje de las fibrillas de β-amiloide, aportando un enfoque innovador para intervenir en etapas tempranas del proceso neurodegenerativo.
PRKCG en la fisiopatología de la amiloidogénesis
La acumulación extracelular de péptidos β-amiloide, particularmente Aβ40 y Aβ42, y su agregación en fibrillas insolubles constituyen un sello neuropatológico de la EA (Selkoe & Hardy, 2016). Sin embargo, más allá del depósito final en forma de placas, el proceso dinámico de ensamblaje fibrilar depende de interacciones proteicas que modulan la nucleación, elongación y estabilidad estructural de los agregados.
El estudio del ISCIII empleó estrategias de proteómica avanzada para identificar proteínas asociadas a Aβ40 y Aβ42 en tejido cerebral humano post mortem, comparando muestras de pacientes con EA frente a controles sin patología neurodegenerativa. Entre las proteínas identificadas, PRKCG destacó como un regulador determinante en la formación de fibrillas amiloides.
PRKCG es una isoforma neuronal específica de la familia de las proteínas quinasas C, ampliamente implicada en señalización intracelular, plasticidad sináptica y regulación de procesos dependientes de calcio (Newton, 2018). Su participación en la arquitectura molecular de las fibrillas sugiere que podría desempeñar un rol estructural o modulador en la organización supramolecular de los agregados amiloides.
Desde el punto de vista fisiopatológico, esto implica que la amiloidogénesis no es únicamente un fenómeno de sobreproducción o depuración ineficiente de Aβ, sino también un proceso regulado por proteínas neuronales que condicionan la cinética y morfología de los depósitos.
El trabajo coordinado por la Unidad Funcional de Investigación en Enfermedades Crónicas (UFIEC) del ISCIII integró:
- Cribado proteómico de alta resolución.
- Microscopía óptica y electrónica para la caracterización ultraestructural.
- Análisis comparativo de tejido cerebral humano.
- Colaboración clínica con el Hospital Clínico San Carlos y la Fundación Jiménez Díaz.
- Apoyo de plataformas del CIB-CSIC y la Fundación CIEN.
Este abordaje multidisciplinario permitió mapear el interactoma proteico de las placas amiloides con un nivel de detalle superior al alcanzado en estudios previos centrados exclusivamente en la cuantificación de la carga amiloide.
Implicaciones terapéuticas: más allá de la eliminación de placas
La relevancia clínica del hallazgo radica en el potencial de PRKCG como diana farmacológica moduladora de la amiloidogénesis. A diferencia de los enfoques terapéuticos basados en anticuerpos monoclonales dirigidos a la eliminación de β-amiloide —como aducanumab o lecanemab—, cuya eficacia clínica ha sido objeto de debate (van Dyck et al., 2023), la modulación de proteínas reguladoras podría permitir:
- Intervenir en etapas preclínicas.
- Reducir la nucleación fibrilar.
- Modificar la toxicidad estructural de los agregados.
- Disminuir la carga amiloide sin depender exclusivamente de mecanismos de aclaramiento inmunológico.
Este cambio de paradigma se alinea con la tendencia actual en neurociencia traslacional: intervenir en nodos regulatorios de red, más que en productos finales del proceso patológico.
Es importante subrayar que los datos actuales se encuentran en fase preclínica y requieren validación funcional adicional, incluyendo modelos animales modificados y eventual traslación a ensayos clínicos de fase I. No obstante, la plausibilidad biológica y la especificidad neuronal de PRKCG la posicionan como candidata atractiva en el diseño de pequeñas moléculas moduladoras o estrategias basadas en silenciamiento génico.
La identificación de PRKCG abre múltiples interrogantes de investigación:
- ¿Existe correlación entre los niveles de PRKCG y la progresión clínica?
- ¿Podría actuar como biomarcador temprano?
- ¿Qué impacto tendría su modulación en la fisiología sináptica normal?
- ¿Interacciona con la tauopatía o con procesos inflamatorios asociados?
La integración de datos proteómicos con transcriptómica espacial y estudios de conectividad funcional será determinante para esclarecer el papel sistémico de esta proteína en el contexto neurodegenerativo. La caracterización de PRKCG como regulador del ensamblaje fibrilar de β-amiloide representa una aportación significativa al entendimiento molecular de la enfermedad de Alzheimer.
Este hallazgo no reemplaza la hipótesis amiloide, sino que la refina al introducir un componente regulatorio previamente subestimado.
Para la comunidad médica y científica, este avance refuerza la necesidad de enfoques terapéuticos dirigidos a mecanismos tempranos y moduladores de la cascada patológica. Si futuras investigaciones confirman su potencial traslacional, PRKCG podría convertirse en una nueva diana estratégica en el desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad.
Referencias:
1.- Van Dyck, C. H., Swanson, C. J., Aisen, P., Bateman, R. J., Chen, C., Gee, M., Kanekiyo, M., Li, D., Reyderman, L., Cohen, S., Froelich, L., Katayama, S., Sabbagh, M., Vellas, B., Watson, D., Dhadda, S., Irizarry, M., Kramer, L. D., & Iwatsubo, T. (2022). Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. New England Journal Of Medicine, 388(1), 9-21. https://doi.org/10.1056/nejmoa2212948
2.- World Health Organization: WHO & World Health Organization: WHO. (2025, 31 marzo). Dementia. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia
3.- Fernández, M. Y. (2026, 2 febrero). La proteína PRKCG emerge como factor clave en la regulación de las placas amiloides cerebrales frente al Alzheimer. Gaceta Médica. https://gacetamedica.com/investigacion/alzheimer-proteina-regulacion-amiloides/
